Dado por muerto después de un enfrentamiento con el célebre rey de la droga mexicano Torrez (Steven Seagal), Machete huye a Texas para desaparecer y olvidar su trágico pasado. Pero lo que encuentra es una red de corrupción y engaño que termina con una bala en el cuerpo de un senador y con Machete como uno de los hombres más buscados.

Machete se dispone a limpiar su nombre y descubrir la oscura conspiración. Pero en su camino se interpone Booth (Jeff Fahey), un implacable hombre de negocios con una interminable nómina de asesinos a sueldo; Von (Don Johnson), un retorcido vigilante de fronteras que lidera un pequeño ejército; y Sartana (Jessica Alba), una hermosa oficial de inmigración que se debate entre hacer cumplir la ley por un lado y en hacer lo correcto por otro.